Производство с использованием изоляторных технологий

Текст публикации подготовлен специалистами компании ООО "УНИКА инжиниринг" по материалам с Хилари Эйшфорд, опубликованной в журнале "Cleanroom Technology", январь 2016 (www.cleanroomtechnology.com)

Создание больших классических чистых помещений предполагает сравнительно большие капиталовложения и достаточно длительное время проведения строительно-монтажных работ, поэтому появляется все больше альтернативных решений в форме систем одноразового использования, таких как усовершенствованные изоляторы, перчаточные боксы и барьерные системы ограниченного доступа (RABS - Restricted Access Barriers Systems). В статье представлен обзор новых разработок в таких системах, реализованных в 2015 году 

В последние годы изоляторная технология проделала большой путь в своем развитии, и нет никаких признаков того, что приток инноваций в этой области остановится. Значительный прогресс достигнут в фармацевтическом секторе благодаря росту выпуска биологически активных лекарственных средств и разработке всё более сильнодействующих и потенциально активных субстанций. В обоих случаях защита персонала и качество продукта имеют первостепенное значение.

В Великобритании Исполнительные органы по здравоохранению и безопасности совместно с Регулирующими органами по выпуску медикаментов и изделий медицинского назначения выпустили обновлённое руководство о факторах, которые необходимо учитывать при выборе изоляторов, которые эксплуатируются при отрицательном или избыточном давлении, а также предназначены для асептического восстановления цитотоксических препаратов. Руководство предназначено для аптечных производителей и лицензированных поставщиков лекарственных средств и представляет собой обновлённую версию документа, опубликованного в 2003 году, с учётом пожеланий ключевых заинтересованных сторон (производителей и регуляторных органов).

Производители активных фармацевтических субстанций в вопросах изоляции и контроля окружающей среды всё больше полагаются на качество оборудования и конструктивные решения изоляторов и меньше на средства индивидуальной защиты персонала. Например, в изолированных системах могут быть установлены не только реакторы, но и другое оборудование, участвующее в процессе очистки, включая весы, барабанные сушилки, напорные фильтры-осушители и ёмкости с раствором. Их устанавливают в изоляторах для того, чтобы обеспечить исключительно низкий уровень профессионального гигиенического воздействия на среду. Установленные научными комитетами и институтами такие уровни воздействия всё более ужесточаются, и содержание вредных частиц может доходить до 10 нг/м³ за средневзвешенное время (TWA- TimeWeightedAverage), равное 8 час.

Увеличение количества новых фармацевтических продуктов, появившихся на рынке в 2015 году, привело к появлению новых решений по улучшению контроля среды технологического процесса и оборудования, предназначенного для передачи продукта. Например, компания CamfilAirPollutionControlзапустила проект 4-х секционного импульсного пылесборника, предназначенного для фармацевтических, химических и других процессов, связанных с выделением опасных пылеобразных веществ в высоких концентрациях. Такое компактное устройство может быть установлено внутри помещения без необходимости установки дополнительных взрывозащищающих устройств и представляет собой приспособленную для очистки фильтрационную систему, которая облегчает проведение производственных процессов и предотвращает частые и дорогостоящие замены фильтров. Дополнительная функция системы включает в себя удобную для пользователя защиту «мешок в мешке» при смене фильтров, гарантирующую полную безопасность на всех стадиях процессов, связанных с генерацией пыли. Кроме того, встроенный вентилятор обеспечивает желаемый эффект всасывания пыли, а дополнительная звукоизоляция системы позволяет вести работу в комфортных условиях с точки зрения шума.

Производство таблеток - это процесс, который может генерировать большое количество пыли, в связи с чем германская компания FetteCompactingпредставила дополнительную опцию, которая позволяет пользователям дооснастить стандартное используемое оборудование в будущем, в свете требований уровня профессионального гигиенического воздействия. Впервые подобная опция была установлена на вращающемся таблетировочном прессе FE55. Это позволило работать с любыми токсичными или потенциально активными субстанциями при уровне пылесодержа- ния от 10 до 100 мг/м³. Опция включала в себя такие элементы, как точки доступа к регистрации протокола реального времени (RTP) и перчаточные порты, кроме этого осуществлялся обычный контроль параметров процесса через терминал таблетировочного пресса.

Взвешивание пыли

Технология компании HepaSafeпозволяет оператору просто и безопасно производить замену как фильтров предварительной очистки, так и FIEPA-фильтров, не выключая вентиляционную установку, т.е. когда её корпус остаётся под отрицательным давлением.

Более того, технология компании FlowSmoothобеспечивает даже однонаправленное распределение горизонтального потока воздуха через ограждения, предотвращая турбулентность. Такое однонаправленное (ламинарное) движение горизонтального потока воздуха является ключевым для защиты оператора от опасных химических выделений при работе в замкнутом изолированном пространстве.

Автоматический контроллер безопасности компании AirSafeотслеживает и управляет скоростью потока воздуха, при этом получая точные данные, не зависящие от турбулентности и вибраций. Кроме этого, контроллер управляет процессом фильтрации воздуха через FIEPA-фильтры и, в случае получения сигнала тревоги, сообщает оператору о необходимости замены фильтра. Подобная технология является полностью самодостаточной и самоконтролируемой, что позволяет обходиться без дополнительных фильтродержателей, воздуховодов, точек отбора проб воздуха на фильтрах и других громоздких элементов.

Компания ESCOPharmaразработала барьерный изолятор, который может быть использован при смешивании фармацевтических ингредиентов как боксы биологической безопасности классов 3 и 4, а также для тестирования на стерильность небольших серий. Такой изолятор гарантирует однонаправленное течение воздушного потока через рабочую зону и применяется как в условиях рециркуляционного, так и прямоточного воздушного потока, при этом давление внутри изолятора может быть как положительным, так и отрицательным. Сглаженные углы изолятора позволяют обработать перекисью водорода все труднодоступные места, следовательно, все поверхности легко обеззараживаются с 6-ти кратной эффективностью.

Специальный изолятор, включающий в себя лебёдочный механизм для подъёма барабана с субстанцией, был разработан компанией PowderSystemsдля производства потенциально высокоактивных субстанций в соответствии с требованиями GMP. В подобном изоляторе могут осуществляться следующие технологические операции: разгрузка барабана в специальной камере безопасности, розлив, взвешивание и отбор проб. Все эти операции осуществляются при концентрации вредных частиц в диапазоне 30-100 нг/м³ при средневзвешенном времени 8 час. Эти замеры проводятся и сертифицируются независимой санитарно- гигиенической организацией перед началом производства.

Моделирование воздушного потока

Компания FlosokawaMicronиспользовала последние компьютерные разработки, имитирующие аэродинамику воздушного потока для создания индивидуальных программ, обеспечивающих надёжную защиту рабочего места от потенциально опасных пылевыделений и испарений. При этом на стадии проектной разработки тщательно учитывалось местоположение опасного объекта, оборудования и операторов с точки зрения того, как они могут негативно повлиять на выделение и распределение вредных частиц в воздушном потоке. Компания ExtractTechnologyтакже использовала моделирование потоков воздуха для создания инновационной изоляторной системы, предназначенной для работы в стерильных условиях со специфическими требованиями по контролю температуры и влажности. Использование НЕРА-фильтров и работа при избыточном давлении и достаточной кратности воздухообмена гарантировало для системы создание класса чистоты 5 ISO. Отходя от традиционной рециркуляционной схемы, воздух удалялся через специальные полости в стенах и стеклянных дверцах по обеим сторонам изолятора для достижения эффективного удаления частиц с вытяжным воздухом и создания однонаправленного потока в месте наполнения продукта. Компания SoloContainmentразработала изолятор с костюмом, изготовленным из полиэфир-полиуретана. Это было сделано в соответствии с требованиями фармацевтических производителей, которые предпочитают не использовать поливинилхлоридные (ПВХ) материалы из-за рисков, связанных с выделением фторсодержащих соединений. Этот материал обладает не только прекрасными механическими качествами, но, в отличие от обычного ПВХ-материала, является более лёгким и гибким, что позволяет снизить усталость при работе оператора. Для обеспечения большего комфорта оператора костюм оборудован специальной вязаной подкладкой для удобства входа и выхода; костюм полностью вентилируется при помощи охлаждающих каналов, проходящих через рукава и шлем. Для дополнительной защиты оператора при фармацевтическом использовании в специальный контейнер может быть установлен НЕРА-фильтр Н14 для подачи обработанного воздуха в костюм.

Вновь реализованные проекты

По мере того, как новые препараты появляются на рынке, в прошлом году наблюдалась и реализация многих новых проектов. В частности, компания ManchesterMedicalArtTechnology (MAT) осуществила три масштабных проекта. Комплексная проектно-строительная реализация была проведена в государственном госпитале на Мальте, где было организовано асептическое производство новых цитотоксических препаратов для онкологических центров. Новый проект позволяет осуществлять безопасное асептическое производство препарата и его последующее введение пациенту. Перед этим были закончены проектно-строительные работы по созданию бактериологического и патологического отделений в главном корпусе госпиталя. Все помещения обеспечены кондиционированным воздухом от новой установки обработки воздуха и фильтрацией через систему НЕРА-фильтров. На площадке функционирует один изолятор с возможностью установки второго, вся производственная площадка смонтирована в полном соответствии с существующими стандартами для чистых помещений.

Компания также завершила работы в Университете Кембриджа по созданию экранированной камеры Фарадея для блокирования электрических полей, а также лабораторные помещения в новом корпусе.

Кроме этого компания МАТ в Ливерпульской школе тропической медицины был осуществлён проект по увеличению производительности лаборатории, занятой подсчётом и профилированием клеток. Была произведена реконструкция и последующая валидация лаборатории, связанная с установкой новой машины флюоресцирующей сортировки активированных клеток. В рамках проекта было произведено обновление электропроводки, водопровода и канализации. Кроме этого была установлена станция охлаждения воздуха путём прямого впрыска хладоносителя, поставка лабораторного оборудования и мебели.

Компания ExtractTechnologyразработала и ввела в эксплуатацию две изолирующие системы, представляющие собой большие стеклянные стенды, в которых находилось различное оборудование, в частности, сушилка и коническая мельница. Системы обеспечивали снижение уровня загрязнений до 30 нг/м³ и были выполнены из материалов, соответствующих требованиям индивидуальной защиты персонала. Проект реализовывался в течение 2-х лет, за этот срок требования к системам претерпели значительные изменения: если изначально разработка велась для единичного продукта, то финальный проект предполагал возможность выпуска различных продуктов.

В Италии компанией Telstarбыло установлено инновационное интегрированное оборудование для процесса лиофилизации онкологических препаратов. Комплексная поставка состояла из 2-х объёмных проходных лиофилизаторов (площадью до 30 м²) с полностью автоматизированной системой загрузки- выгрузки. Оборудование было спроектировано для возможности работы в асептических изолированных системах с высокими требованиями защиты оператора, продукта (класса 5 ISO) и окружающей среды. Система включала запатентованную компактную и гибкую систему управления, специально спроектированную для работы в асептических зонах (класса 5 ISO).

И, наконец, в Ирландии, в Дублине, в Национальном институте биопроцессов и обучения компанией Bioquellбыла поставлена и запущена гибкая асептическая изолирующая станция с 4-мя перчаточными портами и устройством для передачи материалов. В станцию была полностью интегрирована система быстрой очистки с помощью испарения перекиси водорода для достижения условий, соответствующих классу чистоты 5 ISO/Класс AGMP.

Проекты с высокой степенью реализации

Рост производства активных субстанций в результате привёл к увеличению проектов реконструкции действующих производств и строительства новых. Так, компанией Farevaна производственной площадке Merckво Франции было принято решение увеличить мощность производства путём вложения 2-х млн. Евро. Два отдельных участка с 4000-литровыми реакторами, оборудованными осушителями, будут введены в строй в середине 2017 года. Производство ориентировано на выпуск больших и малых серий продукции для высокоразвитых рынков.

Компания GEAзаключила сделку размером 4 млн. Евро с компанией HealthcarePharmaceuticalsLtdиз Бангладеш, которая специализируется на выпуске дженериковых препаратов. По условиям контракта компания GEAдолжна предложить комплексное решение «от производства до аптеки» для твёрдых лекарственных форм, выпускаемых компанией HealthcarePharmaceuticalsLtd. Компания GEAдолжна будет поставить полностью интегрированную 800-литровую линию грануляции для гормональных препаратов. На линии смогут быть объединены как влажная грануляция, так и прямое прессование таблетки.

Поставщик фармацевтической продукции JohnsonMatthewзакончил и ввёл в действие высокотехнологичный проект для будущего производства в Эдинбурге, Шотландия. Проект предполагает использование изоляторов с возможностью передачи пылящих веществ через специальные лепестковые клапана, а также возможность влажной очистки. Реализация проекта также предполагала финишную отделку производственных помещений и создание лаборатории контроля качества. В проекте были предусмотрены необходимые точки внутрипроцессного контроля для безопасной работы производства.

Немецкая, работающая по контракту компания Vetter, которая специализируется на выпуске предварительно заполненных в асептических условиях шприцев, инвестировала 300 млн. Евро сроком на 5 лет в усовершенствование своего производства и наращивание его мощности. Центральным элементом этого усовершенствования будет внедрение концепции барьера ограниченного доступа (RABS), разработанной на предприятии, что позволит существенно улучшить качество асептического производства. Совместная проектная команда улучшила данную концепцию путём соединения возможностей изоляторной технологии и RABS. В результате такого объединения появилась возможность быстрого (3-х часового) цикла автоматической очистки и обеззараживания с использованием перекиси водорода. ■