Технология обработки готовых к использованию контейнеров для наполняющих линий небольшой производительности

Текст к публикации подготовлен специалистами компании «УНИКА инжиниринг» по материалам статьи, опубликованной в журнале «CleanroomTechnology», октябрь 2016 (www.cleanroomtechnoLogy.com)

С. Морли

В своей статье г-н С. Морли, вице-президент компании "Noxilizer", описывает новую технологию биологической очистки внешних поверхностей контейнеров, содержащих готовые к наполнению/использованию одноразовые шприцы при прохождении изолирующего барьера линии наполнения

Почему в аббревиатуре cGMP присутствует маленькая буква «с», которая означает “current”, т.е. текущие или действующие на данный момент правила надлежащей производственной практики?

Действующие технологии всегда стремятся к улучшению: новые методики постоянно развиваются с целью улучшения качества, надёжности и безопасности, а также снижения риска в фармацевтическом производстве.

Несколько лет назад компания “GetingeLaCalhene” (через своё дочернее предприятие “LinacTechnologies”) представила новую систему SterStar, которая использует направленный пучок электронных лучей для биологической очистки внешних поверхностей RTU-контейнеров (RTU- ReadyТо Use- готовые к использованию), содержащих готовые к наполнению/ использованию одноразовые шприцы при прохождении изолирующего барьера линии наполнения.

В своё время это было революционным решением, позволяющим использовать высокопроизводительные производственные мощности, работающие со скоростью 6 контейнеров/мин или 600 шприцев/ мин. Контейнеры проходили через сплошную радиационную «завесу», последовательно двигаясь на линию наполнения, при этом обработке подвергались все наружные поверхности контейнеров вне зависимости от их формы, обеспечивая 6-ти кратное снижение спорообразования. Обеззараживание достигалось без проникновения внутрь контейнера, не затрагивая первый слой крышки контейнера, покрытой материалом Tyvec(мембранный нетканый материал, разработанный компанией “Dupont”, обладающий высокой влаго- и паронепроницаемостью), тем самым удавалось избежать негативного воздействия на содержимое контейнера, содержащее стеклянные детали.

Главной обнаруженной проблемой (и с точки зрения валидации) оказалось обеспечение такого же 6-ти кратного уменьшения спорообразования под краем крышки, там, где материал Tyvecприклеивался к фланцу контейнера. Когда крышка непосредственно перед наполнением удалялась, то фактический барьер, созданный из материала, немедленно исчезал и допускал возможность попадания загрязнения внутрь контейнера, что и оказалось в центре внимания с точки зрения обеспечения стерильности.

Пучок электронных лучей оказался приемлемым решением только для высокопроизводительных фармацевтических производств, и компания “Getinge” установила более 20 подобных систем с момента первого появления в 2002 году. Подобным эффектом воспользовались и представители других отраслей промышленности.

Система электронного пучка представляет собой комплексное оборудование. Как правило, используются три ускорителя электронного пучка, чтобы создать треугольную завесу, через которую контейнеры поступают на ленту конвейера. Когда электронный пучок достигает металлических поверхностей, происходит образование рентгеновских лучей, поэтому вся система должна быть экранирована материалами, содержащими свинец, и конвейерная лента должна находиться в «лабиринте», с точки зрения безопасности персонала. Кроме того, во время проведения процесса происходит ионизация определённого количества кислорода и превращение его в озон, который должен быть удалён из системы с помощью вентиляции. Кроме того, зона, в которой установлена система, должна обслуживаться как зона Класса «А» сточки зрения дезобработки.

Система достаточно громоздкая (габариты: 1м х2м х Зм), тяжёлая (более 3-х тонн) и требует значительных капиталовложений. Она занимает достаточно много места и требует подводки энергоносителей. Хотя система спроектирована на максимальную производительность (6 контейнеров/мин), физические размеры, инженерные требования и капиталовложения не будут существенно отличаться для использования на линиях с меньшей производительностью: ускорители пучка электронных лучей (и всё сопутствующее инженерное обеспечение) разработаны сточки зрения поверхностей контейнеров и их геометрии, а не скорости движения конвейерной ленты. Подобные капиталовложения и энергозатраты вполне оправданы при высокой производительности наполняющих линий (400-600 шприцев/мин). Однако трудно утверждать, что подобные затраты будут адекватны для линий с меньшей производительностью (100-200 шприцев/мин или 1-2 контейнера/мин).

Современные решения для наполняющих линий с невысокой производительностью (<4 контейнеров/мин)

Для биологической очистки контейнеров при их попадании в изолированные линии наполнения можно использовать автоматизированные химические процессы. Пары перекиси водорода, обычно используемые в изоляторах для обеззараживания, тоже могут использоваться в закрытых камерах для обработки поверхностей контейнеров, однако выяснилось, что использование перекиси водорода неэффективно в критических местах примыкания материала Tyvec. Более того, поскольку процесс химической обработки достаточно длительный, большие камеры требуют дополнительного оборудования для увеличения скорости процесса. Перекись водорода является сильным окислителем, который, проникая через материал Tyvec, может конденсироваться, оставляя следы на содержимом, находящимся внутри контейнеров. В фармацевтике окислители известны как вредные вещества, частично это касается и молекулярной биологии.

Плазма газа с низкой температурой и давлением также может быть использована, но этот процесс не только весьма длительный, но и не обеспечивает 6-ти кратного снижения спорообразования, а достигает только 4-х кратного, что не всегда устраивает производителей.

Альтернативой автоматизированным процессам может быть комбинация ручной обработки и химического обеззараживания, которая проводится в следующем порядке:

•    Ручное снятие наружной упаковки: RTU-контейнеры имеют двухслойную упаковку

•    Ручная дезобработка (влажная протирка) внешних поверхностей внутренней упаковки контейнера: поскольку все операции проводятся в чистой зоне Класса А, обработку следует проводить под однонаправленным потоком воздуха

•    Автоматическое снятие внутренней упаковки и механическая передача на линию наполнения (участие оператора исключается).

При этом возникают следующие вопросы и риски:

•    Поставщики RTU-контейнеров гарантируют стерильность содержимого и внутренних поверхностей. Есть ли такая же гарантия (с валидационным подтверждением) того, что и наружные поверхности так же стерильны?

•    Существует ли гарантия целостности? И на какой срок?

•    Насколько надёжный и воспроизводимый процесс ручной обработки (протирка спиртом) с точки зрения валидации?

Любой процесс, выполняемый вручную, нестабилен и заключает в себе больший потенциальный риск, чем автоматизированный. Следует иметь в виду, что, хотя при использовании такой комбинации первичные затраты и невелики, но текущие расходы (оплата работы персонала) и затраты на больший объём повторной валидации и постоянный мониторинг могут быть существенными.

Будущее

Если мы в своей практике придерживаемся буквы «с», т.е. актуальных на данный момент правил GMPи хотим продемонстрировать решения по снижению потенциальных рисков для RTU-контейнеров, используемых на высокопроизводительных линиях наполнения, то логично было бы стремиться применять те же критерии приемлемости для линий с меньшей производительностью. Что является основной причиной наличия большего риска при подобном использовании? Этот вполне уместный вопрос связан и с тем, что высокопроизводительные линии составляют лишь малую часть всех новых производств.

За последний год компания “Noxilizer” разработала решение для линий с небольшой производительностью, позволяющее обеспечить 6-ти кратное снижение спорообразования на всех внешних поверхностях, включая критические места соприкосновения материала Tyvecс крышкой контейнера. Эта технология основывается на использовании двуокиси азота (N0₂)в качестве стерилизующего вещества. Его эффективность доказана: вещество используется для стерилизации медицинских изделий (FDAподтвердило подобное использование).

Будучи газом, который не конденсируется при испарении, N0₂ легко и равномерно рассеивается, а затем удаляется при проветривании. В некоторых публикациях представлен сравнительный анализ использования перекиси водорода и N0₂ с точки зрения биологического обеззараживания и, если суммировать вышесказанное, N0₂ обладает следующими преимуществами:

•    общее время процесса обеззараживания с использованием N0₂ на 50% меньше, чем при использовании перекиси водорода

•    6-ти кратное снижение спорообразования (в качестве индикатора был использован G.stearother-mophiles)

•    быстрое время проветривания (аэрации) со снижением концентрации до 1 ppm, а далее всего за несколько минут снижение концентрации до уровней ppb

•    возможность использования для чувствительных к окислению биопрепаратов

•    простое и безопасное производство N0₂ из воздуха с использованием электроэнергии, отсутствие оператора при производстве, хранении и транспортировке опасных веществ

 

•    N0₂ лучше проникает в различные полости поверхностей, с учётом их геометрии, чем перекись водорода

•    несложное отсоединение оборудования, предназначенного для обеззараживания.

Чтобы продемонстрировать 6-ти кратное снижение спорообразования в местах соединения крышки контейнера с покрывающим материалом Tyvec(наихудший случай), напрямую обработали это место жидкой споровой суспензией, а затем высушили и с помощью биоиндикатора обозначили эти образцы как «В1», с концентрацией 10⁶ спор/образец. После этого все образцы были подвергнуты процессу обеззараживания с помощью N0₂ ипроверены. Все образцы оказались инактивированными.

Общее время процесса составило 15 минут:

-     1 минута - общее увлажнение

-     8 минут - дозирование

-     6 минут - проветривание до концентрации 1 ppm.

Подобная процедура проводилась и с использованием стандартной перекиси водорода. Инактивации не произошло. Более того, даже если общее время дезобработки составляет 43 минуты, это вполне удовлетворяет требованиям процесса на линиях с небольшой производительностью, поскольку не требует громоздких и эргономически неудобных закрытых камер. Как N0₂, так и перекись водорода легко проникают через материал Tyvecи вступают в контакт с содержимым контейнера. Будучи газом, (в отличие от перекиси водорода), N0₂ не конденсируется и легко удаляется с помощью проветривания.

Таким образом, инновационная разработка отвечает всем необходимым критериям. Она относительно компактна, требует минимума энергоносителей, а капиталовложения в неё адекватны запросам производителей, использующих линии для наполнения с небольшой мощностью. Разработка обеспечивает требования по 6-ти кратному снижению спорообразования на всех поверхностях. Обеззараживание проводится в автоматическом режиме, легко поддается валидации с учётом крайне малого количества окислителей (в плане защиты окружающей среды) и не требует больших затрат. ■